BabyDetect基因筛查：新生儿医疗新时代的引领者

引言

每年，全球有成千上万的新生儿因罕见遗传病而面临严重的健康挑战。这些疾病往往在出生后短时间内迅速发展，可能导致不可逆的损害，甚至危及生命。然而，如果能在症状出现前就进行筛查和干预，许多遗传病患者的生活质量将大幅提升，甚至能够像健康儿童一样成长。新生儿筛查（newborn Screening, NBS）作为全球范围内普遍采用的公共卫生措施，长期以来依赖于生化检测来识别特定疾病，但这一传统方法存在局限，无法覆盖越来越多可治疗的遗传病。

随着基因测序技术的飞速发展，研究人员开始探索将靶向二代测序（tNGS）引入新生儿筛查，以提供更精准、更全面的检测方案。比利时的BabyDetect项目便是这一探索的前沿尝试。该项目自2022年9月起在列日地区的妇产科病房开展，旨在通过基因检测筛查165种可治疗的儿科疾病，涵盖405个相关基因。研究人员希望通过这一创新策略，不仅提高早期诊断率，还能填补传统筛查未能覆盖的疾病空白，为罕见病患儿提供更及时、精准的医疗干预。（1月28日Nature Medicine“Population-based, first-tier genomic newborn screening in the maternity ward”）

在该研究的前18个月，已有3,847名新生儿接受了筛查，研究显示，这一基因检测方法比传统NBS多发现了30例患病儿童，其中最常见的疾病是G6PD缺乏症（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症），共筛查出44名阳性病例。此外，还检测出了多种传统方法难以识别的隐性遗传病和显性遗传病，如心肌病、⁡糖原储积病、血友病、囊性纤维化等。这些发现不仅印证了基因筛查的高效性，也让研究人员开始思考如何优化筛查流程，提高筛查的准确性和可操作性。

尽管BabyDetect项目已展示出基因筛查的巨大潜力，但仍面临变异解读、伦理考量、数据存储和成本控制等诸多挑战。那么，基因筛查是否会成为未来新生儿筛查的标准？如何平衡筛查的科学价值与伦理争议？这项研究的发现又将如何影响全球新生儿筛查政策？

为什么新生儿筛查需要革新？

罕见遗传病的挑战：为何早筛查比早治疗更重要？

新生儿出生后，看似健康的外表可能隐藏着遗传病的“定时炸弹”。罕见遗传病（Rare Genetic Disorders）虽然个体发生率低，但全球范围内每年仍有数十万婴儿受其影响，其中许多疾病在出生后几个月甚至几天内便开始影响生命质量，导致严重的智力发育迟缓、器官功能衰竭，甚至死亡。

然而，这些疾病并非无法应对。关键在于时间——许多遗传病的有效治疗手段只有在症状出现前才能发挥最佳效果。例如，脊髓性肌萎缩症（SMA）和重度联合免疫缺陷症（SCID）的治疗均已取得突破，但如果等到孩子出现肌肉无力或严重感染后才诊断，治疗效果可能大打折扣，甚至无法挽回生命。因此，早筛查比早治疗更重要，因为它能在疾病出现前就提供干预机会，阻止病程发展。

比利时BabyDetect项目的研究数据正是这一观点的有力佐证。在该项目的3,847名受试新生儿中，共发现71例基因突变携带者，其中30例传统筛查未能发现。这些孩子如果未能在早期进行基因筛查，可能会错过疾病的最佳干预窗口，最终导致严重后果。例如，在该研究中，一名新生儿因胆汁淤积症（cholestasis）、黄疸和皮肤鱼鳞病（ichthyosis）被进一步诊断为TJP2基因突变所致的肝病，但该突变在原本的筛查流程中并未被标记。如果当时未能发现其致病基因突变，该患儿可能会错过早期干预，从而导致肝功能不可逆损伤。

这一案例突显了一个问题：当前的新生儿筛查手段是否足够？传统筛查手段是否遗漏了部分具有临床意义的遗传病？

传统新生儿筛查（NBS）的局限性：为什么仅靠生化检测远远不够？

目前，全球广泛采用的新生儿筛查（NBS）主要依赖生化方法，即在新生儿出生后1-2天采集足跟血，检测特定代谢产物或蛋白质水平，以筛查代谢病、内分泌疾病和血液病等。但这一方法存在严重局限性：

检测疾病范围有限：目前，比利时南部地区传统NBS仅覆盖19种疾病，而BabyDetect的基因筛查方案则涵盖165种可治疗的遗传病，这一差距使得许多罕见病患儿被遗漏。研究数据显示，在BabyDetect检测出的71个病例中，有30例传统NBS无法检测出，说明传统方法仍存在显著盲区。

对无症状期疾病检测能力不足：许多遗传病在早期并不会导致明显的代谢异常，或者其代谢指标需要在特定条件下（如进食特定食物后）才能被检测到。例如，肌肉型肉碱棕榈酰转移酶II缺乏症（CPT2缺乏症）的患儿在传统生化筛查中不会呈现典型代谢异常，但基因检测却能直接锁定致病突变。在BabyDetect研⁩究中，一名患儿因CPT2基因突变而确诊肌病型CPT2缺乏症，但该病无法通过传统NBS检测出。

假阴性和假阳性问题：传统生化筛查的灵敏度和特异性受限，容易出现假阴性（未能检测出实际患病者）或假阳性（正常婴儿被误诊为阳性，导致不必要的焦虑和后续检查）。BabyDetect的研究数据显示，一名携带AGXT基因突变的新生儿最初被误诊为原发性高草酸尿症（Primary Hyperoxaluria），但后续分析发现其两个突变均来自母系等位基因，并未真正导致疾病，‍表明基因筛查在避免误诊方面仍需进一步优化。

传统NBS虽然在过去几十年里挽救了无数生命，但其覆盖面和检测精度已不足以应对现代医学的发展需求。尤其是在基因组学飞速进步的今天，我们需要更先进、更精准的筛查手段，以填‬补⁡传统方法的空白。

基因测序技术的突破：能为新生儿健康带来哪些改变？

近年来，基因测序技术的迅猛发展为新生儿筛查带来了革命性的变化。靶向二代测序（tNGS）作为一种精准、经济且高效的筛查工具，正在逐步进入临床应用。与传统生化筛查相比，基因测序在以下几个方面展现出显著优势：

覆盖范围更广，能筛查更多可治疗疾病：BabyDetect的tNGS筛查覆盖405个基因，能够检测165种可治疗的遗传病，比传统NBS的筛查范围扩大数倍。

更早期、更精准地发现遗传病：基因检测不依赖生化指标，因此能在婴儿出生后第一时间锁定致病突变，而无需等待代谢异常的出现。例如，BabyDetect检测出的71个病例中，许多患儿在筛查时尚无症状，但其致病突变已被精准识别，这为早期干预创造了机会。

减少假阳性，提高筛查准确度：由于基因检测直接分析DNA突变，而非间接测量代谢产物，BabyDetect的筛查结果更为精准，减少了传统生化筛查可能带来的误诊风险。

为精准医疗奠定基础：基因筛查不仅能诊断疾病，还能为未来的个性化治疗和基因治疗提供依据。例如，对某些携带心肌病相关基因突变的新生儿，医生可建议进行定期心脏检查，以便在早期发现心脏功能异常并采取预防措施。

BabyDetect项目：前沿基因筛查的大胆尝试

为什么选择比利时作为试点？

在全球范围内，新生儿筛查（NBS）一直是公共卫生政策的重要组成部分，而比利时南部地区选择率先试点基因筛查，并非偶然。这一选择既基于临床需求，也受政策与医疗资源的影⁩响。

比利时的NBS体系虽然运行成熟，但其筛查范围相对有限，仅涵盖19种遗传病，与英国（约9种）和美国（约35种）相比处于中间水平。然而，随着精准医学的发展，越来越多的可治疗遗传病被发现，传统的筛查方法已显得力不从心。如何在现有NBS基础上扩展筛查范围，并提升诊断率？这正是BabyDetect项目的初衷。

此外，比利时拥有较为健全的医疗体系和高接受度的公众健康观念。在过去的新生儿筛查研究中，该国家庭对新技术的接受率较高，90%的家长愿意让孩子接受基因检测，这为BabyDetect的顺利推进提供了良好的社会基础。同时，比利时医疗机构与研究团队具备丰富的遗传学研究经验，例如列日大学医学中心（CHU Liège）在人类遗传学领域有深厚积累，具备开展大规模基因筛查的技术能力。因此，比利时成为这一前沿项目的试点国家，既符合科学研究的需求，也具备现实可行性。

研究规模与筛查流程：如何利用靶向二代测序（tNGS）筛查405个基因？

BabyDetect项目自2022年9月启动，至2024年4月，已筛查3,847名新生儿，其核心筛查流程基于靶向二代测序（tNGS），这是一种高效、精准的基因检测技术，专门针对特定的疾病相关基因进行深度测序。

知情同意：研究团队在产前及产后向4,260个家庭介绍BabyDetect项目，其中90%家庭选择参与。家长们通过数字平台签署知情同意书，确保筛查过程符合伦理要求。

样本采集：在新生儿出生2-4天后，研究人员从足跟采集血样，并进行DNA提取。

基因测序：利用靶向二‏代测序（tNGS）技术，对405个基因的特定位点进行测序，专注于与165种可治疗疾病相关的变异。

变异分᠎析与筛选：每名婴儿的基因组平均可检测到4,000-11,000个变异，研究团队使用自动化决策树对数据进行初步筛选，剔除良性和临床意义未明的变异（VUS），仅保留致病性（pathogenic）或可能致病性（likely pathogenic）的变异进行人工复核。

诊断确认：若检测到高风险变异，新生儿将接受进一步生化验证，⁡并结合ACMG指南（美国医学遗传学与基因组学学会标准）进行解读。

结果反馈与医学干预：对于确诊病例，研究团队会联系儿科医生，帮助家庭制定相应的医学管理方案，如定期监测、饮食干预或早期药物治疗。

这一流程确保了筛查的高效性，同时降低了假阳性和误诊风险，使基因筛查更具临床实用性。

BabyDetect 目标基因筛查panel中包含的基因列表（Credit:Nature Medicine）

基因筛查panel的版本更新

方框标注的基因：表示在 BabyDetect 目标基因panel 2.0 版本中新增的基因。这些基因可能是基于前期研究结果、临床反馈或最新的医学证据而被补充进筛查范围，以进一步提高检测的覆盖度和准确性。

白色字体的基因：表示在panel 1.0 版本中被移除的基因，这些基因可能因为检测价值有限、阳性检出率过低，或者临床可操作性较低而被剔除。

与传统新生儿筛查（NBS）重叠的基因

标有上标 (a) 的基因：代表这些基因与比利时现行的传统新生儿筛查（NBS）所覆盖的疾病相关。也就是说，这些基因涉及的疾病已经在现有NBS计划中采用生化或其他检测方法进行筛查，而BabyDetect 通过基因测序提供了一种新的筛查方式，可能与传统方法互补或优化现有筛查策略。

基因筛查发现了什么？

传统筛查遗漏的30个病例：基因检测如何弥补空白？

新生儿筛查的核心目标是在无症状期发现可治疗的遗传病，以便尽早干预。然而，传统NBS主要依赖生化检测，对某些疾病检测敏感性较低，甚至完全无法筛查。而BabyDetect的基因筛查弥补了这一重大空白。

在该研究中，共检测出71名新生儿携带明确的致病或可能致病变异，其中30例未能通过传统NBS发现，占比42%。这些儿童在出生时未出现明显症状，若未进行基因筛查，可能会在几个月甚至几年后才被确诊，此时已错失最佳干预时机。例如：

肌肉型肉碱棕榈酰转移酶II缺乏症（CPT2缺乏症）：传统NBS难以检测该病，因为其代谢异常往往不显著。但BabyDetect发现一例CPT2基因突变患者，后续检测发现其酶活性显著下降，最终确诊。该婴儿在5个月大时已接受标准护理，避免了因肌肉损伤导致的严重代谢危机。

囊性纤维化（CF）：一名新生儿携带CFTR基因的c.1865G>A突变，该突变在比利时传统NBS筛查的12种CF